Ông được bầu làm Giáo hoàng ngày 18 tháng 11 năm 1523.Ông đã lấy lại tên của Giáo hoàng Avignon Clêmentê VII, bị xem là một phản Giáo hoàng.

Phong trào Luther

Ông là một người có kiến thức nhưng lờ đờ. Ông chỉ mong muốn bảo vệ tài sải riêng của gia đình ông và chẳng hiểu gì về tầm mức quan trọng lịch sử của phong trào Luther.

Ông không thể ngăn cản được những tranh chấp gay gắt giữa Công giáo và Tin Lành của Luther Cải Cách. Ông được Erasme bằng lòng viết bản luận văn "Về ý chí tự do" (Du libre arbitre) năm 1524, lên án Luther một cách rụt rè, nhưng Luther đã đáp lại bằng cuốn "Về ý chí nô dịch" (Du serf arbitre).

Cải cách giáo hội

Trước những vấn đề bức xúc của Giáo hội, nhất là vấn đề Luther đang đòi hỏi cần phải có một cuộc cải cách đối với kỷ luật trong hàng giáo sĩ, và cũng cần xác định rõ ràng giáo lý Thiên chúa để đáp lại những khẳng định của Tin lành. Càng ngày, Charles Quint – vua Tây Ban Nha, trở thành hoàng đế năm 1519- càng tán thành ý kiến này. Giáo hoàng Clement VII cũng chủ trương canh tân Giáo hội. Ông mời hồng y Sadolet và Giám mục Giberti, hai lãnh tụ của phong trào cải cách các giáo phận đến cộng tác. Một ủy ban gồm nhiều hồng y được thành lập, có nhiệm vụ nghiên cứu đường lối cải cách. Giáo hoàng cũng cho điều tra kỹ càng vấn đề nước Đức nhưng vì thiếu cương quyết nên các đề nghị của ủy ban điều tra không được ông cho thi hành.

Song Clement VII lại e ngại việc triệu tập một hội nghị Giám mục cũng giống như các hội nghị ở Costance và Paris trước kia, lại đưa đến sự khẳng định "chủ nghĩa công đồng"; mặt khác Giáo hoàng cũng không thiết tha với việc cải cách kỷ luật, vì còn được lợi khi còn duy trì tình trạng nhũng lạm thuế má Tòa thánh và lạm quyền của triều đình Roma.

Mặt khác, Vua Pháp là Francois I (mất năm 1547), địch thủ kịch liệt của Charles Quint vì đất Pháp bị đất đai của Charles Quint bao vây trên các mặt Bắc, Đông và Nam, lo sợ một hội nghị Giám mục sẽ làm cho kẻ kình địch Charles Quint trở thánh người đứng đầu Giáo hội.

Dưới thời của Giáo hoàng Clement VII, phong trào cải cách của các địa phận và các dòng tu phát động mạnh mẽ, nhiều dòng tu mới được thành lập cung cấp những đoàn người thiện chí xảy sàng hành động.

Clêmentê VII là người đã sáng lập Ban Quản trị tài sản đền thờ Thánh Phêrô: ngày 12 tháng 12 năm 1523 lúc đầu, đây là tập thể do để thu góp và quản lý những tài sản dành vào việc xây cất Vương cung thánh đường Thánh Phêrô.

Đến sau, đây là một Thánh bộ do Clêmentê VII thiết lập để đảm nhận cùng một nhiệm vụ và nhận thêm thẩm quyền để giải quyết vấn đề pháp lý. Ngày nay, từ này chỉ tổ chức do vị hồng y linh mục niên trưởng Vương cung thánh đường Vatican làm chủ tịch, chuyên lo việc quản trị trần thế của Vương cung thánh đường này.

Nước Anh ly khai

Vua nước Anh, Henry VIII, bị vạ tuyệt thông và lập tức thề bỏ đạo Công giáo trong. Trước đó, Henry được Giáo hoàng Leo X đặt làm Người Bảo vệ Ðức Tin. Sau đó, ông quyết định li dị người vợ của mình là Catherine xứ Aragon, chỉ vì bà không sinh được con trai để thừa tự. Catherine từng là vợ của Arthur, anh ruột ông đã chết với sự phê chuẩn của Giáo hoàng Julius II.

Henry được một số cận thần cho rằng việc phê chuẩn trước đây là trái luật và vô giá trị để ông có thể ly dị Catherine và lấy Anne Boleyn. Ông xin Giáo hoàng Clement VII cho hồng y đặc sứ xét xử.

Ngày 13 tháng 4 năm 1528, Giáo hoàng đồng ý với đề nghị của Henry VIII và sau đó theo chỉ thị của ông là cố kéo dài việc xử án, hy vọng với thời gian, dục vọng của Henry sẽ dịu đi. Vị hồng y đặc sứ tuyên bố hoãn xử đến đầu tháng 10.

Nhưng Catherine, cô của Carlos Quinto lại khiếu nại sang tòa thánh, Carlos muốn nhờ Giáo hoàng bênh vực. Giáo hoàng Clement VII bèn tìm cách để củng cố địa vị cũng như thế lực cho gia đình mình, khi ấy đang có tranh chấp với nhiều gia tộc khác.

Nhân cơ hội này, ông yêu cầu Carlos giúp cho một người thuộc gia tộc Medicis được cai trị thành Florencia. Sau đó, ông bèn rút quyền tòa án London trong việc phân xử đề nghị ly dị của Henry VIII, trả việc phân xử cho Roma.

Sau khi tìm hiểu vấn đề, ông nhận thấy cuộc hôn nhân của Henry với Catherine là hợp pháp và không thể tháo cởi được, nhưng chưa muốn tuyên bố. Henry VIII viết thư cho Giáo hoàng với những lời lẽ hăm dọa.

Sau khi Hồng y Wolsey, là Tổng Giám mục của Canterbury, không thuyết phục được Giáo hoàng để ban cho nhà vua điều này, Henry đã cách chức Wolsey năm 1529, và bổ nhiệm một người bạn tín cẩn là Sir Thomas More, một luật sư Công giáo lên làm quan chưởng ấn của Anh. Thomas More khẳng định rằng ông chỉ chấp nhận chức vụ này nếu không dính líu đến vấn đề li dị của nhà vua.

Tháng 1 năm 1531, Clement VII trả lời sẽ phạt vạ tuyệt thông những ai dám đem vụ hôn nhân của Henry ra xét xử ở Anh, cấm Henry VIII lấy Anne Boleyn trước khi có quyết định của Tòa thánh.

Lúc ấy, Henry đã nhất định ly dị Catherine, đồng thời ly khai với Giáo hội. Vào năm 1534, khi Henry tự xưng là thủ lĩnh tối cao của Giáo hội Anh và cắt đứt liên hệ với Rôma, Thomas More đã từ chối không chịu tuyên thệ trung thành với nhà vua dưới danh hiệu này và bị chém đầu vào năm 1535.

Cướp phá Rôma

Lúc nổ ra cuộc tranh luận với Luther, nước Đức đang bị chiến tranh tôn giáo giằng xé. Nước Italia cũng không được yên. Nhận thấy ảnh hưởng của Tây Ban Nha ở Ý quá mạnh, đặc biệt là sau trận đánh ở Pavia, Clêmentê VII liên minh với vua Pháp Francois I vào năm 1524, và để chiều ý Giáo hoàng, ông ra lệnh cấm đạo Tin lành. Giáo hoàng tìm cách tổ chức một liên minh giữa Pháp, Venise và Florentia – thành phố của dòng hộ Medici để chống lại hoàng để. Trong khi đó, vua Pháp đang là kẻ thù của Tây Ban Nha.

Để trả đũa, Charles Quint đã giúp cho sự khuấy động của giới quý tộc Rôma một cách dễ dàng. Giới này tập họp chung quanh dòng họ Colonne đã thành công chiếm lấy Vatican ngày 20 tháng 9 năm 1526.

Lúc bấy giờ Clêmentê VII điều đình hưu chiến với giá 60.000 đuca. Nghe đồn về số tiền này, quân đánh thuê Đức đang dừng lại ở Bắc Italia dưới sự chỉ huy của nguyên súy Bourbon đã quyết định xuống Rôma để tự trả công cho mình bằng một cuộc cướp phá; một hành động khá thịnh hành vào thời kỳ đó.

Điều này đã dẫn đến sự cướp phá Rôma ngày 6 tháng 5 năm 1527, quân của tướng De Bombon tiến vào Roma. Chỉ cần bảy ngày, nhiều thánh đường, nhiều đền đài bị cướp phá, nhiều hồng y, Giám mục bị đánh đạp. Giáo hoàng Clement VII phải trốn vào đồn Thiên thần. Những người cộng hòa của Florentia cũng lợi dụng chuyện này để lại một lần nữa loại dòng họ Medici ra khỏi quyền hành.Để chấm dứt cuộc đổ máu khủng khiếp ấy, Clement đã phải ký nhận tất cả những điều kiện của Charles Quint. Ông viết: " Hỡi con yêu dấu, trước mắt ta, chỉ còn một thây ma bị cắt từng mảnh". Thế giới công giáo kinh hoàng trước cảnh tượng này còn Charles Quint thì chối trách nhiệm, ông nói: "Tất cả những cảnh tượng đó xảy ra là do bản án Thiên Chúa chứ không do mệnh lệnh của tôi".

Tấn phong Charles Quint

Mùa thu năm 1528, trong một bài diễn văn đọc tại Madrid, Charles Quint ngỏ ý muốn qua Ý để được Giáo hoàng Clement VII tấn phong hoàng đế. Mặc dầu có nhiều phản đối nhưng vì Carlos đã quyết giữ vai trò hoàng đề Âu châu nên ông đã sang Ý và được Giáo hoàng Clement VII đặt vương miện tại Bolonia tháng 2 năm 1530.

Các toán quân của hoàng đế chiếm lấy Florentia cùng năm đó, sau một cuộc bao vây 11 tháng và Clêmentê đã có thể đặt ở đó người con bất hợp pháp của mình là Alexanđê làm quận công xứ Toscane.

Trong khi đó, ở Đức giáo thuyết Luther vẫn ngày một thêm vững mạnh. Một lần nữa ông thúc đức Clement VII triệu tập đại công đồng để ngăn cản sự bành trướng của phe ly giáo, nhằm tái lập hòa bình châu Âu, đối phó với quân Thổ Nhĩ Kỳ đang lăm le xâm chiếm thành Vienna. Năm 1530, một cuộc bàn cãi ở Augsbourg nơi Luther có Mélanchton làm đại diện đồng thời có sự có mặt của Carlos đều không đạt được kết quả như mong muốn.

Giữa lúc đó, Đức Clement VII qua đời ngày 25 tháng 9 năm 1534.